Geheimnis der inneren Uhr endlich gelüftet

Jetlag: Innere Uhr gerät völlig durcheinander (Foto: pixabay.com, Engin Akyurt)

Singapur/Santa Cruz (pte007/07.10.2024/10:30) - Forscher der Duke-NUS Medical School ( https://www.duke-nus.edu.sg ) und der University of California Santa Cruz ( https://www.ucsc.edu ) haben das Geheimnis zur Regulierung der inneren Uhr des Menschen gelüftet. Demnach befindet sich dieser Regulator direkt am Ende von Casein Kinase 1 delta (CK1δ). Dabei handelt es sich um ein Protein, das als Schrittmacher für unsere innere biologische Uhr oder den natürlichen zirkadianen Rhythmus agiert, der den Schlaf-Wach-Rhythmus kontrolliert. Die im "PNAS" veröffentlichten Ergebnisse könnten den Weg für neue Ansätze zur Behandlung von Krankheiten ebnen, die mit der inneren Uhr in Zusammenhang stehen.

Geringfügige Unterschiede

CK1δ reguliert die zirkadianen Rhythmen, indem es andere Proteine, die bei der inneren Uhr eine Rolle spielen, identifiziert und so das Timing dieser Rhythmen genau abstimmt. Zusätzlich zur Modifizierung anderer Proteine kann auch CK1δ selbst markiert werden und so seine Fähigkeit zur Regulierung der Proteine, die beim Betrieb der inneren Uhr eine Rolle spielen, verändern.

Frühere Studien hatten bereits zwei unterschiedliche Versionen von CK1δ, die Isoforme δ1 und δ2, identifiziert, die sich nur durch 16 Aminosäuren am Ende des Proteins, dem sogenannten Schwanz, unterscheiden. Diese geringfügigen Unterschiede wirken sich jedoch maßgeblich auf die Funktion von CK1δ aus. Bekannt war auch, dass eine Markierung dieser Proteine dazu führt, dass ihre Fähigkeit zur Regulierung der inneren Uhr abnimmt. Nun ist bekannt, wie das genau vonstatten geht.

Mittels Advanced-Spectroscopy- und Spektrometrie-Techniken konnten die Forscher auf diese Enden der Proteine zoomen und herausfinden, dass die Art und Weise, wie diese Proteine markiert werden, von ihren ausgeprägte Schwanzsequenzen bestimmt wird. Laut der korrespondierenden Autorin Carrie Partch von der University of California Santa Cruz verweisen die neuen Ergebnisse auf drei spezifische Bereiche am Schwanz von CK1δ, wo sich Phosphatgruppen anbinden können.

Diese Stellen sind für die Kontrolle der Aktivität des Proteins von entscheidender Bedeutung. Werden diese Punkte mit einer Phosphatgruppe markiert, wird CK1δ weniger aktiv. Das bedeutet, dass es die innere Uhr nicht mehr so wirksam beeinflussen kann. Laut David Virshup, der sich seit Jahrzehnten mit diesem Protein beschäftigt, gibt es jetzt endlich eine Antwort auf die Frage, die die Forschung sehr mehr als 25 Jahren beschäftigt hat.

CK1δ von großer Bedeutung

Der co-korrespondierende Autor hat nachgewiesen, dass der δ1-Schwanz umfassender mit dem Hauptteil des Proteins interagiert. Das führe zu einer größeren Selbsthemmung von δ2 und bedeute, dass das Isoform δ1 strenger von seinem Ende her kontrolliert wird als δ2. Mutieren diese Stellen oder werden sie entfernt, wird δ1 aktiver. Das führe zu Veränderungen der zirkadianen Rhythmen. Im Gegensatz dazu verfügt δ2 von seinem Schwanz her nicht über die gleiche regulierende Wirkung.

Damit ist nachgewiesen, wie ein kleiner Teil von CK1δ seine gesamte Aktivität beeinflussen kann. Diese Selbstregulierung ist für den Erhalt einer ausgewogenen Aktivität von CK1δ von entscheidender Bedeutung, die wiederum dabei hilft, den zirkadianen Rhythmus zu kontrollieren.

CK1δ spielt jedoch bei vielen anderen Vorgängen im Körper ebenfalls eine fundamentale Rolle. Dazu gehören die Zellteilung sowie das Entstehen von Krebs und bestimmter neurodegenerativer Erkrankungen. Also könnten diese Forschungsergebnisse zu neuen Behandlungsansätzen für eine ganze Reihe von Krankheiten beitragen.

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