Corona: Telomer-Defekt bei Alten erhöht Risiko

Ältere: Anfälligkeit für COVID-19 erforscht (Foto: pixabay.com, pasja1000)

Mailand (pte024/03.12.2021/11:30) - Die Expression des Zellrezeptors für COVID-19, ACE2, der für die Vermittlung des Zelleintritts entscheidend ist, nimmt in den Lungen von alternden Mäusen und Menschen zu, wie Forscher am IFOM http://ifom.eu und dem CNR-IGM http://www.igm.cnr.it ermittelt haben. Laut dem Team um Fabrizio d'Adda steigt die ACE2-Expression bei einer Verkürzung oder Fehlfunktion der Telomere im Alter bei kultivierten menschlichen Zellen und Mäusen.

ACE2-Expression relevant

Dieser Anstieg hängt von einer DNA-Schadensantwort (DNA Damage Response) ab, die von defekten Telomeren hervorgerufen wird, so der Experte. Die in "EMBO Reports" veröffentlichten Ergebnisse liefern auf molekularer Ebene eine mögliche Erklärung dafür, warum ältere Menschen bei SARS-CoV-2 über eine gesteigerte Empfindlichkeit verfügen.

Die Gründe für eine höhere Wahrscheinlichkeit von schweren Symptomen und Tod bei älteren Menschen als Reaktion auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 bleiben jedoch unklar. Die ACE2-Expression wurde zum Beispiel beim nasalen Epithel, der ersten Anlaufstelle von SARS-CoV-2, mit dem Alter eines Patienten in einen positiven Zusammenhang gebracht.

Die bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen geringere ACE2-Expression könnte erklären, warum COVID-19 bei Kindern seltener auftritt. Die Expression und Verteilung des ACE2-Rezeptors dürfte für das Fortschreiten und die Prognose von Bedeutung sein. Die Ergebnisse zeigen, dass die ACE2-Proteinexpression bei den Lungen von alternden Menschen und Mäusen erhöht ist. Dazu gehören auch die Alveolarepithel-Typ-II-Zellen (ATII).

In den Lungen findet sich ACE2 meist auf der Oberfläche der ATII-Zellen. Daher sind diese Zellen wahrscheinlich das erste Ziel einer SARS-CoV-2-Infektion in den Lungen. SARS-CoV-2 verbreitet sich hauptsächlich über Sekrettröpfchen und die Lunge ist das erste Zielorgan des Virus. Tatsächlich ist eine Lungenentzündung bei Patienten mit COVID-19 die häufigste Komplikation. Das Auftreten liegt bei 91 Prozent.

ACE2 wird hochreguliert

Um die molekularen Mechanismen zu erforschen, die der Hochregulation von ACE2 während des Alterns zugrunde liegen, haben die Forscher In-vitro- und In-vivo-Modelle eingesetzt, die einige entscheidende Aspekte des Alterns zusammenfassen. Alterung steht bei verschiedenen Arten und auch dem Menschen mit der Verkürzung der Telomere und der Schädigung einer Reihe von Geweben in Zusammenhang.

Bei Telomeren handelt es sich um die Bereiche an den Enden von linearen Chromosomen, die entscheidend für den Schutz der Chromosomen-Enden vor der Verkürzung während wiederholter Zellreplikationszyklen sind, die zu einem Verlust entscheidender genetischer Informationen führen würden. Erreichen Telomere eine kritische Länge, werden sie als DNA-Brüche wahrgenommen und die Signalwege der DNA Damage Response aktiviert.

Das Team hat entweder den Signalweg oder mittels telomerischen Antisense-Oglionukleotiden die telomerische DNA Damage Response unterdrückt. Beide Ansätze haben das Hochregulieren des ACE-Gens und Proteins nach einer Schädigung der Telomere bei kultivierten Zellen und Mäusen verhindert. Die Forscher nutzten auch das Modell einer Zellkultur, bei der die DNA Damage Response an den Telomeren beim Fehlen einer Verkürzung aktiviert wird. Auch hier waren die Ergebnisse gleich.

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